Ang Rimegepant mao lamang ang CGRP receptor antagonist sa kalibutan nga naggamit sa patented oral disintegrating tablet technology ug mao ang unang tambal sa kalibutan nga magamit alang sa pagtambal ug pagpugong sa mga acute migraine attack.
Niadtong Pebrero 27, 2020, giaprobahan sa US Food and Drug Administration (FDA) ang pagbaligya sa remdesivir panicol sulfate tablets ubos sa brand name nga Nurtec® ODT.
Hangtod karon, ang pangunang mga ruta sa sintetiko padulong sa aktibong sangkap sa parmasyutiko nga remepiride mao ang duha ka ruta nga gibutyag sa orihinal nga tiggama, ang Bristol-Myers Squibb, gamit ang (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (compound 1) isip sinugdanang materyal.
Ruta 1: Ang Remegapan giandam pinaagi sa unom ka lakang nga reaksyon nga naglakip sa, lakip sa ubang mga butang: pagkunhod sa ketone group gamit ang sodium borohydride, klorinasyon sa hydroxyl group gamit ang triphenylphosphine ug N-chlorosuccinimide, pag-ilis sa chlorine atom gamit ang sodium azide, desiliconization gamit ang tetrabutylammonium fluoride, pag-coupling, ug pagkunhod sa azide group gamit ang trimethylphosphine. Ang ruta gipakita sa ubos (Fig. 3):
Ruta 2: Gamit ang compound 1 isip sinugdanang materyal, ang remepam gi-synthesize sa tulo ka lakang (usa ka lakang nga reaksyon sa tetraisopropoxytitanium, alumina, ug palladium sa carbon aron makahimo sa yawe nga intermediate 2a, deprotection aron makahimo sa yawe nga intermediate 2b, ug coupling). Ang ruta gipakita sa ubos (Figure 4):
Sama sa makita sa structural formula, ang aktibong sangkap sa parmasyutiko nga molekula sa Remegapan adunay tulo ka chiral center. Ang paghimo og chiral amine sa 5-position sa cycloheptane usa ka dakong hagit sa pagpalapad sa produksiyon sa aktibong sangkap sa parmasyutiko. Ang dugang nga panukiduki mag-focus sa pagpaayo sa proseso sa synthesis para sa mga importanteng intermediate nga 2a/2b.
Ang patente nga CN114957247A naghulagway sa usa ka pamaagi sa pag-andam sa mga importanteng intermediate nga 2a/2b: gamit ang compound 3a isip sinugdanang materyal, usa ka stereoselective ring-opening reaction ang mahitabo uban sa Lewis reagent aron maporma ang compound 3b, nga unya moagi sa Suzuki reaction, silanization protection, substitution, ug deprotection aron mahatagan ang importanteng intermediate nga 2b sa gibana-bana nga 54% nga kinatibuk-ang ani. Ang pamaagi gipakita sa ubos (Figure 5):
Ang patente nga CN116768938A naghulagway sa usa ka pamaagi sa pag-andam sa yawe nga intermediate nga 2a: gamit ang carbonyl compound (4a) isip sinugdanang materyal, ang intermediate 1 giandam pinaagi sa reduction, TIPS protection, ug reaksyon gamit ang 2,3-difluorobromobenzene. Ang Intermediate 1 moagi sa usa ka asymmetric reduction-amination reaction ubos sa aksyon sa usa ka FeⅡ/EDTA complexing catalyst ug dayon moagi sa ammonolysis gamit ang 20% aqueous ammonia aron moresulta sa yawe nga intermediate nga 2a (Figure 6a).
Sa laing literatura (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), gihulagway ang usa ka pamaagi sa pag-andam sa key intermediate 2b: gamit ang compound 2 isip hilaw nga materyal, ang key intermediate 2b makuha pinaagi sa AlⅢ/EDTA catalysis. Ang pamaagi mao ang mosunod (Fig. 6b):
Ang mga patente nga CN116640811A/CN116083385A naghulagway sa usa ka pamaagi sa pag-andam sa mga importanteng intermediate nga 2a/2b: gamit ang compound 1/2 isip sinugdanang materyal, ang mga importanteng chiral intermediate nga 2a/2b direktang gihimo pinaagi sa usa ka one-step transaminase reaction. Kini nga proseso dili lamang adunay mubo nga synthetic step apan makapauswag usab sa chiral selectivity ug yield sa mga importanteng intermediate nga 2a/2b. Dugang pa, ang pamaagi sa pag-andam gihulagway sa malumo nga mga kondisyon sa reaksyon ug luwas nga mga operasyon sa post-processing, nga nakakab-ot sa mga kinahanglanon sa produksiyon sa industriya (Fig. 7).
Ang chiral alcohol compound 4b usa ka pasiuna sa mga importanteng chiral amine intermediates nga 2a/2b. Sa pagkakaron, ang mga synthetic routes nga anaa sa publiko gibahin sa duha ka kategorya: kemikal ug chemoenzymatic.
Sa literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), ang kompanya nga nagpahigayon sa orihinal nga pagtuon naghulagway sa usa ka ruta sa pag-synthesize sa 4b pinaagi sa asymmetric reduction: gamit ang dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) isip sinugdanang materyal, ang intermediate 4a nakuha pinaagi sa Dieckmann cyclization ug decarboxylation reaction, ug dayon ang chiral alcohol compound gi-synthesize pinaagi sa asymmetric reduction gamit ang metal catalyst nga Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ nga adunay conversion nga 100% ug ee≥99.9% (Fig. 8).
Sa sinugdanan, ang kompanya sa panukiduki naghisgot sa patente nga CN102066358B nga ang diketone compound (4a) gipakunhod ngadto sa 4b pinaagi sa enzymatic nga pamaagi, apan wala magbutyag sa espesipikong impormasyon bahin sa reaksyon; sa ulahi, gitaho sa literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) nga ang diketone compound gipakunhod ngadto sa 4b ubos sa catalysis sa ketone reductase ES-KRED-119 nga adunay ani sa reaksyon nga 81% ug usa ka ee nga kantidad nga 99.2% (Figure 9).
Ang ketone reductase ES-KRED-119 nga gigamit sa nahisgutang enzymatic method gipalit gikan sa Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Gi-modify sa Shangke Biopharmaceutical ang enzyme sa patente nga CN202410502187.9, ug ang konsentrasyon sa substrate mahimong moabot sa 100 g/L.
Ang enzymatic asymmetric reduction mas haom sa mga kinahanglanon sa industriya alang sa synthesis sa chiral alcohol compounds (4b). Ang mga sunod nga pagtuon nagpunting sa pagpaayo sa mga catalyst o screening ug pag-optimize sa ketone reductases, nga dili hisgutan sa detalye dinhi.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Pamaagi sa paghimo og CGRP receptor antagonist nga cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Mga sintetikong pamaagi para sa rimegepant ug sa mga intermediate niini: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Pamaagi sa pag-andam sa iron catalyst ug intermediate nga produkto sa rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Pasiunang pagtuon sa teknolohiya sa sintesis sa fluorinated chiral moiety sa CGRP receptor antagonist nga Remegapan pinaagi sa asymmetric catalytic amination method [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Siya Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Pamaagi sa pag-andam sa rimexam intermediate: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Epektibo kaayo nga sintesis sa mga importanteng polymer intermediates gamit ang giusab nga transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Epektibo ug mapalapdan nga enantioselective synthesis sa mga CGRP antagonist [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Pahibalo: Kini nga artikulo gikan sa Yaozhi.com. Ang mga imahe ug teksto gipanag-iya sa orihinal nga mga tagsulat. Kini nga kopya alang lamang sa katuyoan sa impormasyon ug wala magpakita sa mga panan-aw niini nga plataporma. Kung aduna kay mga pangutana bahin sa sulud, copyright, o uban pang mga butang, palihug pagbilin ug mensahe niini nga plataporma, ug among tubagon kini sa labing madali.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Tanang katungod gigahin. Numero sa Rehistrasyon sa Ministry of Industry ug Information Technology: ICP10200070-3
Numero sa lisensya alang sa paghatag og dugang nga mga serbisyo sa telekomunikasyon pinaagi sa Internet: YuB2-20120028. Sertipiko sa kwalipikasyon alang sa paghatag og impormasyon bahin sa mga produktong medisina pinaagi sa Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Mga Website sa Yaozhi: Yaozhi.com | Yaozhi Balita | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Kwalipikasyon sa Kompanya | Kontaka Kami
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Tanang katungod gigahin. Numero sa Rehistrasyon sa Ministry of Industry ug Information Technology: ICP10200070-3
Oras sa pag-post: Enero 23, 2026